COVID19 e farmaci: stato dell’arte a metà aprile 2020

Cerchiamo di fare il punto della situazione reale sui medicinali che abbiamo oggi a disposizione per altre malattie ma che hanno dato risultati positivi o incoraggianti per il trattamento “off-label” al coronavirus. Quelle che seguono sono le indicazioni molto tecniche e capisco di difficile lettura per chi non ha un’ampia cultura di biochimica, ma sono un utili per chi vuole capirne di più, e per i sanitari. Sono informazioni che sono comunicati e trovate sul sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco, ma le raccomandazioni sono di evitare l’acquisto di predetti farmaci per non generare carenze a chi ne ha realmente bisogno e li utilizza già come terapia per le altre patologie. Ogni farmaco ha pesanti effetti collaterali per cui quanto segue deve essere ritenuto esclusivamente materiale INFORMATIVO e ricordo che detti farmaci DEVONO essere prescritti solo in ospedale e sotto l’esclusivo controllo con i medici abilitati.

Idrossiclorochina (Plaquenil)

L’idrossiclorochina (HCQ) e clorochina (CQ) ed i loro metaboliti attivi hanno dimostrato in vitro o in modelli animali di possedere un effetto antivirale attraverso l’alterazione (aumento) del pH endosomiale che è determinante per la fusione virus-cellula. Tali farmaci inoltre interferiscono sulla glicosilazione dei recettori cellulari di SARS-COV-2. Dati in vitroriportano che la CQè in grado di bloccare la replicazione virale di SARS-COV-2 a dosi utilizzate nella pratica clinica. Oltre all’azione antivirale, entrambi i farmaci hanno un’attività immunomodulante che potrebbe sinergisticamente potenziare l’effetto antivirale in vivo. Da studi in vitro sembra inoltre che gli effetti sulle cellule sono osservabili sia quando il farmaco è presente prima sia quando è presente dopo l’inoculo virale. CQe HCQ si distribuisconoin tutto il corpo incluso il polmone dove sembrano concentrarsi.  La scelta di HCQ deriva da una maggiore efficacia in vitro; secondo uno studio recente, l’HCQ potrebbe essere attiva contro SARS-COV-2 a concentrazioni minori rispetto alla CQ

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Eparine a basso peso molecolare

Il decorso clinico del COVID-19 sta sempre più nettamente delineando l’esistenza di 3 distinte fasi cliniche della malattia: 1.una fase iniziale durante la quale il virus si replica all’interno delle cellule dell’ospite. Tale fase si caratterizza clinicamente per la presenza di malessere generale, febbre e tosse secca. I casi in cui si riesce a bloccare l’infezione in questo stadio hanno un decorso assolutamente benigno. 2. La malattia può poi evolvere verso una seconda fase caratterizzata da alterazioni morfo-funzionali a livello polmonare causate sia dagli effetti diretti del virus sia dalla risposta immunitaria dell’ospite. Tale fase si caratterizza per un quadro di polmonite interstiziale molto spesso bilaterale associata, ad una sintomatologia respiratoria che nella fase precoce è stabile e senza ipossiemia, ma che può successivamente sfociare verso una progressiva instabilità clinica. 3. Tale scenario, in un numero limitato di persone, può evolvere verso un quadro clinico ingravescente dominato dalla tempesta citochinica e dal conseguente stato iperinfiammatorio che determina conseguenze locali e sistemiche e rappresenta un fattore prognostico negativo producendo, a livello polmonare, quadri di vasculopatia arteriosa e venosa con trombizzazione dei piccoli vasi ed evoluzione verso lesioni polmonari gravi e talvolta permanenti (fibrosi polmonare). Le fasi finali di questo gravissimo quadro clinico portano ad una ARD grave e in alcuni casi alla CID. In tale fase si è osservata un’alterazione progressiva di alcuni parametri infiammatori quali PCR, ferritina, e citochine pro-infiammatorie (IL2, IL6, IL7, IL10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A e TNFα) e coagulativi quali aumentati livelli dei frammenti di degradazione della fibrina come il D-dimero, consumo di fattori della coagulazione, trombocitopenia, ecc. Tale quadro, sia sul piano clinico che dal dal punto di vista ematochimico è simile a quello della linfoistiocitosi emofagocitica (quadro clinico raro spesso scatenato da una infezione virale). Mentre le scelte terapeutiche della prima fase e della seconda fase iniziale (IIA) dovrebbero mirare al contenimento della crescita virale, nella seconda fase avanzata (IIB) e nella terza fase della malattia l’obiettivo dovrebbe essere il contenimento dell’iperinfiammazione e delle sue conseguenze utilizzando farmaci biologici che bloccano la cascata citochinica e verosimilmente anche il cortisone, le EBPM o le eparine non frazionate a dosi terapeutiche sfruttando le loro proprietà anticoagulanti e non solo. È stato dimostrato che scelte terapeutiche tempestive possono migliorare l’esito clinico..In tale complesso quadro le EBPM si collocano: nella fase iniziale della malattia quando è presente una polmonite e si determina una ipomobilità del paziente con allettamento. In questa fase l’EBPM dovrà essere utilizzata a dose profilattica allo scopo di prevenire il tromboembolismo venoso;  nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati per contenere i fenomeni trombotici a partenza dal circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione. In tale caso le EBPM dovranno essere utilizzate a dosi terapeutiche.

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Azitromicina

La proprietà antibatterica dei macrolidi deriva dalla loro interazione con il ribosoma batterico e la conseguente inibizione della sintesi proteica. Esistono prove che i macrolidi esercitino effetti benefici nei pazienti con malattie polmonari infiammatorie oltre alla loro capacità di inibire la replicazione dei batteri patogeni. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che i macrolidi mitigano l’infiammazione e modulano il sistema immunitario; in particolare essi si sono mostrati in grado di causare la downregulation delle molecole di adesione della superficie cellulare, ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie, stimolare la fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari e inibire l’attivazione e la mobilizzazione dei neutrofili. Il meccanismo con cui i macrolidi esercitano questi effetti antinfiammatori e immunomodulatori non è ben noto.

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Darunavir / cocibistat

Diversi inibitori delle proteasi attualmente utilizzati per la terapia dell’HIV (lopinavir -LPV -darunavir -DRV -atazanavir, -ATV-) possono, legandosi e inattivando le proteasi 3CLpro e PL2pro, inibire la replicazione virale; la proteasi 3CLpro è un obiettivo molecolare essenziale anche per la replicazione dei coronavirus. Modelli animali suggeriscono che l’inibizione della proteasi 3CLproin animali in condizioni critichesi associa ad un miglioramento. Infine, precedenti esperienze con infezione da SARS-CoV-1 e MERS,suggeriscono che Lopinavir può migliorare alcuni parametri clinicidei pazienti. L’esperienza clinica con l’HIV ha dimostrato che nelle indicazioni autorizzate questi farmaci sono tendenzialmente sicuri, anche se variamente tollerati e con numerose interazioni farmacologiche.

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Lopinavir / ritonavir

Diversi inibitori delle proteasi attualmente utilizzati per la terapia dell’HIV (lopinavir -LPV -darunavir -DRV -atazanavir, -ATV-) possonoinibire la replicazione viraleinattivando le proteasi 3CLpro e PL2pro; la proteasi 3CLpro è un obiettivo molecolare essenziale anche per la replicazione dei coronavirus. Modelli animali suggeriscono che l’inibizione della proteasi 3CLproin animali in condizioni critichesi associa ad un miglioramento. Infine, precedenti esperienze conl’infezioneda SARS-CoV-1 e MERS,suggeriscono che Lopinavir può migliorare alcuni parametri clinicidei pazienti. L’esperienza clinica con l’HIV ha dimostrato che nelle indicazioniautorizzatequesti farmaci sono tendenzialmente sicuri, anche se variamente tollerati e con numerose interazioni farmacologiche.

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I farmaci che seguono sono invece autorizzati nei programmi di uso compassionevole per il trattamento COVID19. Cliccando sul nome del farmaco si potrà accedere alle relative autorizzazioni e documentazioni ufficiali sempre sotto legida dell’AIFA

Invece a questo indirizzo troverete l’elenco aggiornato delle sperimentazioni cliniche in corso.

 

Tutti i LINK del presente articolo farnno riferimento a documentazione che trovate sul sito dell’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

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